2型糖尿病（T2DM）作为全球公共卫生重大挑战，其病理机制与肠道微生态失衡存在密切关联。近年来代糖在糖尿病饮食管理中的应用日益广泛，但不同代糖对肠道屏障功能及菌群调节作用的差异尚未阐明。

近期，湖南华诚生物资源股份有限公司董事长黄华学与国家植物功能成分利用工程技术研究中心肖文军团队发表于Food & Function的一项研究（DOI: 10.1039/d4fo04446k），针对不同代糖——罗汉果甜苷V（MOG V）、甜菊糖苷（ST）、三氯蔗糖（TGS）和赤藓糖醇（ERT）对T2DM小鼠肠道健康的影响展开深入探究。研究结果显示，罗汉果甜苷V（MOG V）在改善肠道屏障功能、减轻炎症反应以及调节肠道菌群组成等方面表现卓越，有望成为2型糖尿病（T2DM）管理中一种极具潜力的天然代糖。

在实验过程中，研究团队选用7周龄的雄性C57BL/6J小鼠构建T2DM小鼠模型。实验初期，将小鼠分为对照组（CON组）和模型组（MOD组）。其中，MOD组小鼠需连续15周喂食高脂饮食（HFD），之后腹腔注射链脲佐菌素（STZ）；而CON组小鼠则给予普通饮食，并注射缓冲溶液。建模成功后，进一步将MOD组小鼠随机分为6个小组，分别为T2DM组、SUC（蔗糖）组、MOG V组、ST组、TGS组和ERT组。在接下来的4周时间里，通过灌胃的方式给各小组小鼠给予相应的代糖，且剂量参照人鼠剂量转换标准设定为一致。

为全面评估不同代糖对T2DM小鼠肠道健康的影响，研究团队开展了一系列检测实验。实验内容涵盖测量小鼠的空腹血糖（FBG）和口服葡萄糖耐量（OGTT）；实验结束后，采集小鼠的血液、十二指肠、结肠等样本，并进行生化分析、组织学染色、16S rDNA测序、超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）分析、实时定量PCR（qPCR）以及蛋白质免疫印迹（Western blotting）等多层面检测。

实验数据表明，与CON组相比，T2DM组小鼠的食物摄入量、饮水量、FBG和AUC-OGTT显著增加，体重则显著下降。与之对比，MOG V、ST、TGS和ERT组小鼠在摄入相应代糖后，食物摄入量有所减少，体重有所增加，虽然FBG和AUC-OGTT水平呈现下降趋势，但差异并无统计学意义（图1）。

图1 不同代糖对T2DM小鼠生长性能和血糖的影响

在肠道形态方面，T2DM组小鼠的十二指肠肠绒毛出现明显受损情况，表现为绒毛高度降低、隐窝深度增加、绒毛高度/隐窝深度比值减小，同时荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖（FITC-dextran）含量升高，这一系列变化意味着肠道通透性增加，肠道屏障功能遭到破坏（图2）。而SUC、MOG V和TGS组小鼠的十二指肠绒毛形态得到了不同程度的改善，其中MOG V组的绒毛高度和绒毛高度/隐窝深度比值增加，隐窝深度减小，并且MOG V、ERT和TGS组的FITC-dextran含量均有所降低（图2）。此外，T2DM组小鼠结肠杯状细胞数量减少，促炎细胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-1β水平升高，抗炎细胞因子IL-10和分泌型免疫球蛋白A（sIgA）水平降低（图2）。经过代糖干预后，MOG V、ST和ERT组能够有效防止杯状细胞数量减少，SUC、MOG V、ST、TGS和ERT组均实现了IFN-γ和IL-1β水平的降低，同时提高了IL-10和sIgA水平（图2）。

图2 不同代糖对T2DM小鼠肠道形态结构、粘液分泌及免疫因子的影响

研究团队还检测了几种代糖对T2DM小鼠肠道微生物丰度和多样性的潜在影响。结果发现，T2DM组小鼠肠道微生物群的丰富度显著降低。MOG V和ST组与T2DM组相比，微生物群的丰富度和多样性呈现增加趋势；而TGS组与CON组相比，多样性显著降低（图3）。不同组别的优势菌属存在明显差异，MOG V组Dubosiella丰度显著增加，ST组Lactobacillus丰度增加，SUC、MOG V、TGS和ERT组norank_f_Muribaculaceae丰度显著减少，SUC、MOG V、ST和ERT组Desulfovibrio丰度显著减少（图3）。此外，T2DM组革兰氏阴性菌和潜在病原体增加，革兰氏阳性菌减少，SUC、MOG V、TGS和ERT组革兰氏阴性菌显著降低，MOG V、ST、TGS和ERT组潜在病原体显著降低（图3）。

图3 不同代糖影响T2DM小鼠肠道菌群结构及其预测功能

随后，研究团队对T2DM小鼠肠道代谢组学的变化进行了检测。主成分分析（PCA）和偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）结果显示，不同组别的代谢物存在明显差异（图4）。经过MOG V处理后，小鼠的代谢物谱与CON组显著重叠。通过进一步筛选，得到13种差异代谢物，京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析表明，代糖对T2DM小鼠的甘油磷脂和胆碱代谢产生了显著影响（图4）。其中，TGS组的代谢表达模式与T2DM组相似，而MOG V、ST、ERT和SUC组则更接近CON组（图4）。

图4 不同代糖影响T2DM小鼠肠道代谢物的结构和组成

最后，该实验对几种代糖影响T2DM小鼠肠道屏障的机制进行了探讨。肠道屏障的完整性对于抵御有害物质和病原体的入侵至关重要，一旦受损，可能导致肠道通透性增加，进而增加炎症和胰岛素抵抗的风险。研究发现，T2DM组小鼠的紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）、黏蛋白（MUC2、MUC4）mRNA水平显著下调，TNF-α mRNA水平显著上调，Occludin和MUC2蛋白水平也随之下降，这些变化均提示肠道屏障受损（图5）。经过代糖处理后，各处理组的Occludin mRNA均显著上调，MOG V和ST组的Claudin-1 mRNA显著上调，所有代糖处理组的MUC4 mRNA均显著上调，MOG V、ST和ERT组的MUC2 mRNA显著上调，MOG V组的Occludin和MUC2蛋白表达上调，TNF-α mRNA表达下调（图5）。

PI3K/AKT/NF-κB通路的激活有助于增强肠道上皮细胞间的紧密连接，降低肠道通透性，从而保护肠道免受有害物质的侵害。在本实验中，T2DM组小鼠的PI3K和AKT mRNA及蛋白表达显著下调，NF-κB mRNA和蛋白表达显著上调（图5）。而MOG V组则显著上调PI3K和AKT mRNA及蛋白表达，下调NF-κB mRNA和蛋白表达；ERT组PI3K和AKT mRNA下调；ST组PI3K和AKT蛋白上调；MOG V、ST和TGS组均降低了NF-κB蛋白水平（图5）。

图5 不同代糖对T2DM小鼠结肠mRNA和蛋白表达的影响

综上，本研究表明，T2DM小鼠存在肠道通透性增加、促炎细胞因子水平升高、杯状细胞数量减少以及肠道微生物群和代谢物组成改变等问题。不同代糖对T2DM小鼠肠道健康影响各异。MOG V和ST在调节肠道微生物群和代谢物方面效果最佳，其中MOG V在减轻炎症、改善肠道微生物群和代谢物以及调节PI3K/AKT信号通路方面效果最为显著，可作为T2DM管理中蔗糖的可行替代品。ERT也有一定益处，但效果相对较弱。SUC和TGS虽能改善十二指肠通透性，但对结肠微生物群和代谢物存在不良影响。

这些研究结果为T2DM患者的饮食管理提供了重要的理论依据，提示在选择代糖时，需综合考虑其对肠道健康的多方面影响。未来研究可进一步探究不同代糖在人体中的作用机制及长期影响，为T2DM的营养干预提供更精准的指导。

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